空間多組學(xué)技術(shù)在2022年上榜《Nature》值得年度關(guān)注的七大榜單技術(shù)，2023年被世界經(jīng)濟(jì)論壇評選為年度十大新興技術(shù)，2023年《Nature Methods》再次發(fā)表評述性文章進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)空間多組學(xué)對解析組織異質(zhì)性的重要性。因其可以同時(shí)滿足單細(xì)胞分辨率、定性定量信息、空間環(huán)境等多維分析的需求，有助于回答復(fù)雜的生物學(xué)問題，目前已受到廣大科研工作者的高度關(guān)注，成為當(dāng)今生命科學(xué)研究的前沿技術(shù)之一。
基于激光顯微切割空間蛋白質(zhì)組學(xué)在保留空間位置信息的同時(shí)，可以無偏地獲得數(shù)千種蛋白質(zhì)表達(dá)信息，對加深疾病進(jìn)程的理解，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物或藥物靶點(diǎn)有著巨大的推動(dòng)作用。然而，隨著對組織微環(huán)境研究的愈加深入，對罕見細(xì)胞類型、耐藥細(xì)胞和特殊功能區(qū)域等極微量樣品進(jìn)行分析時(shí)，往往無法同時(shí)做到特異性空間位置獲取和高深度的蛋白質(zhì)組學(xué)檢測。
近日，南方科技大學(xué)田瑞軍教授課題組在bioRxiv上線了題為“Multimodal single cell-resolved spatial proteomics reveals pancreatic tumor heterogeneity”的文章，介紹了名為多模態(tài)的空間細(xì)胞類型蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)Spatial and Cell-type Proteomics（SCPro），在單細(xì)胞分辨率下揭示了胰腺癌病理切片組織的異質(zhì)性。
SCPro包括了全新的空間可視化蛋白質(zhì)組和細(xì)胞類型蛋白質(zhì)組，實(shí)現(xiàn)了在厘米級mIHC染色圖像上進(jìn)行單細(xì)胞分辨率激光顯微切割和高深度蛋白質(zhì)組學(xué)檢測，以及14種細(xì)胞類型的蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果的空間解卷積，SCPro準(zhǔn)確預(yù)測了免疫細(xì)胞亞型的空間分布比例，并發(fā)現(xiàn)了一種新的Treg亞群。
01 不同進(jìn)展階段胰腺癌細(xì)胞的空間可視化蛋白質(zhì)組特征
作者在厘米級的胰腺癌組織切片中，通過多重免疫熒光的方式標(biāo)記了EpCAM+細(xì)胞、CD45+細(xì)胞和αSMA+細(xì)胞，確定了胰腺癌發(fā)展的不同階段（從正常腺泡到腺上皮內(nèi)瘤變以及最終的胰腺導(dǎo)管癌）。從顯微切割下來的60-100個(gè)FFPE組織單細(xì)胞中，作者鑒定出了3000-5000種蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示，各階段顯著富集的差異蛋白和功能富集的主要通路均與已報(bào)道的標(biāo)志物和通路吻合。更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)胰腺癌早期發(fā)生顯著差異變化的功能蛋白，為尋找胰腺癌早篩標(biāo)志物提供了重要數(shù)據(jù)參考。
02 解卷積算法確定不同空間位置的細(xì)胞亞群比例
由于組織內(nèi)高度異質(zhì)性，眾多細(xì)胞亞群很難在同一張切片中同時(shí)標(biāo)記并檢測，因此為了獲得對不同亞群的空間異質(zhì)性分析，作者對同一周齡模型鼠的胰腺癌組織，通過流式細(xì)胞術(shù)分離了14種細(xì)胞類型（4種CAFs、9種免疫細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞），并獲取了細(xì)胞類型的蛋白質(zhì)組信息。然后，通過Tangram解卷積算法對腫瘤區(qū)域和腫瘤臨近淋巴結(jié)構(gòu)區(qū)域中11種細(xì)胞亞群的占比進(jìn)行預(yù)測，并通過多重免疫熒光進(jìn)行驗(yàn)證，證明了空間解卷積算法對細(xì)胞比例預(yù)測的準(zhǔn)確性。
03 新Treg亞型的發(fā)現(xiàn)
為了探索SCPro對新細(xì)胞亞型發(fā)現(xiàn)的潛力，作者使用特色的細(xì)胞膜蛋白篩選策略，構(gòu)建了一個(gè)14種細(xì)胞類型的獨(dú)特膜蛋白集合。其中，Treg細(xì)胞顯著高表達(dá)Tnfrsf18和Klrg1，并通過流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。值得注意的是，流式結(jié)果顯示，基于Klrg1的表達(dá)，CD25+Treg細(xì)胞可進(jìn)一步分為兩個(gè)亞型，并且進(jìn)一步通過空間解卷積算法將其定位于PDAC區(qū)域而非臨近的淋巴區(qū)域。
本篇文章開發(fā)了SCPro空間可視化蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)，首次實(shí)現(xiàn)了對不同空間位置細(xì)胞組成比例的深入解析，為進(jìn)一步解析癌癥、神經(jīng)、生殖發(fā)育等領(lǐng)域的組織微環(huán)境提供了堅(jiān)實(shí)可靠的技術(shù)平臺(tái)。同時(shí)，新發(fā)型的Treg亞群特異性的空間位置也為后續(xù)針對胰腺癌的治療提供了潛在靶點(diǎn)。
為了進(jìn)一步促進(jìn)空間多組學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用，增進(jìn)廣大科研工作者的合作交流，助力我國醫(yī)療健康事業(yè)發(fā)展，貝普奧生物與邁維代謝將于2024年1月12日聯(lián)合舉辦“創(chuàng)新質(zhì)譜時(shí)空多組學(xué)高峰論壇”。屆時(shí)，不僅有非常全面的空間蛋白質(zhì)組學(xué)及空間代謝組在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用解析，更有文章一作帶您深入剖析空間組學(xué)在文章中如何應(yīng)用解決實(shí)際科研問題。
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